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参考消息网7月20日报道 据美国《 *** 》网站6月27日报道,10年前,珍妮弗·杜德纳和她的同事们发表了一项对细菌基因的试管研究结果。当研究论文在2012年6月底由《科学》周刊发表时,它并没有成为头条新闻。事实上,在接下来的几周里,它也根本没有制造任何新闻。

回忆当年的情形,杜德纳怀疑这种不受关注是不是因为她和同事为论文选择了一个不给力的题目:《适应性细菌免疫中可编程、双RNA引导的DNA核酸内切酶》。

加利福尼亚大学伯克利分校的生物化学家杜德纳在接受采访时说:“我想,倘若我今天写这篇论文,我会选择不一样的题目。”

这一发现远非深奥的研究成果,它指出了一种新的DNA编辑技术——一种甚至会让改变人类基因成为可能的方法。

她说:“我记得,当我们发表这篇论文时,心里非常真切地觉得,这就像是在比赛中打响发令枪一样。”

在短短10年时间里,“规律成簇间隔短回文重复系统”(CRISPR)技术已经成为现代生物学最受赞誉的发明之一。它正在迅速改变医学研究人员研究疾病的方式:癌症生物学家正在利用这种方法发现肿瘤细胞隐藏的弱点。医生们正在利用CRISPR技术对导致遗传疾病的基因进行编辑。

哈佛大学生物学家刘如谦说:“人类基因编辑的时代不是在路上。它已经到达。”

影响远超医学

但是CRISPR技术的影响远远超出了医学范畴。进化生物学家们正在利用这一技术研究尼安德特人的大脑,并调查我们的类人猿祖先是如何失去尾巴的。植物生物学家已经编辑了种子,以培育含有新的维生素或抵御疾病能力的作物。其中的一些作物可能会在未来几年内被摆上超市货架。

CRISPR技术已经如此迅速地产生影响,以至于杜德纳和她的合作者、柏林马克斯·普朗克病原学研究所的埃马纽埃尔·沙尔庞捷获得了2020年诺贝尔化学奖。诺贝尔奖委员会称赞她们在2012年的研究是一个划时代的实验。

杜德纳很早就意识到CRISPR技术会造成若干棘手的伦理问题,经过了10年的发展后,这些问题比以往任何时候都更加紧迫。

即将到来的CRISPR改变作物的浪潮将会养活全世界并帮助贫困的农民,抑或只是让投资这项技术的农业综合企业巨头变得更加富有?基于CRISPR技术的医学将会改善全世界弱势人群的健康,抑或会带来百万美元的价格标签?

关于CRISPR技术最深刻的伦理问题是,子孙后代会如何利用这项技术来改变人类胚胎。随着CRISPR技术的不断完善,对人类胚胎进行编辑可能最终成为治疗各种疾病的安全、有效的方法。

到那时,在实验室对胚胎中的致病基因进行修复是否会变得可以接受,甚至习以为常?如果父母们希望为胚胎嵌入他们更看重的特征——例如与身高、眼睛颜色或智力水平有关的特征,又会怎样?

加拿大达尔豪西大学的生物伦理学家弗朗索瓦丝·贝利斯担心,公众仍未准备好面对此类问题。她说:“我对于人们在多大程度上理解问题的要害持怀疑态度。让人们变得更好与制造更好的人是有区别的。”

并非从零开始

杜德纳和沙尔庞捷并不是从零开始发明她们的基因编辑方法的。她们从细菌那里借来了分子工具。

在上世纪80年代,微生物学家在细菌中发现了一些令人费解的DNA片段,这些DNA片段后来被称为CRISPR。进一步的研究揭示,细菌利用这些CRISPR序列作为抵御入侵病毒的武器。

细菌把这些序列转化为被称为RNA的遗传物质,后者可以精确地附着到一段很短的入侵病毒基因段落上。这些RNA分子所携带的蛋白质起到类似于“分子剪刀”的作用,可以剪切掉病毒基因从而阻止感染。

在杜德纳和沙尔庞捷研究CRISPR技术的时候,她们意识到这一系统或许能让她们剪切出一段自己选择的DNA序列。而她们需要做的只是制造一段与之匹配的RNA片段。

为了测试这种革命性的设想,她们制作了一批相同的DNA片段。接着她们制作了另一批RNA分子,并对所有这些分子进行编程,以便对准DNA上的相同点位。最后,她们把DNA、RNA和分子剪刀一起混合在试管中。她们发现,许多DNA分子被精准地从正确的点位上剪切了下来。

一连数个月,杜德纳看管着一系列不分昼夜的实验,以便弄清CRISPR技术是否不仅在试管中有效,而且在活细胞中也有效。她使劲催促自己的团队,怀疑其他许多科学家也在进行这项研究。这种直觉很快被证明是正确的。

2013年1月,5个科学家团队发表了关于他们成功地把CRISPR技术用于活体动物或人类细胞的研究论文。杜德纳并没有赢得这场竞赛:最早发表的两篇论文来自马萨诸塞州剑桥的两个实验室——一个在布罗德研究所,另一个在哈佛大学。

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修改人类细胞

康奈尔大学韦尔医学院的癌症生物学家卢卡斯·道对于当年获悉CRISPR技术潜力的情景记忆犹新。他回忆说:“阅读这些论文让人感觉太神奇了。”

道和同事们很快发现,这种方法能可靠地剪除人类癌细胞中的DNA片段。

道说:“它成了一个挂在嘴边的动词。很多人会说,‘你们CRISPR了这个吗?’”

癌症生物学家们开始系统性地改变癌细胞中的每一个基因,以弄清哪些基因与疾病有关。同样位于剑桥的KSQ医疗公司的研究人员利用CRISPR技术发现了一个对某些肿瘤的生长至关重要的基因,并在去年开始对一种阻断该基因的药物进行临床试验。

卡里布生物科学公司(杜德纳为联合创始人)和CRISPR医疗公司(沙尔庞捷为联合创始人)都在进行用另一种方式抗击癌症——即通过编辑免疫细胞以便更积极地攻击肿瘤——的CRISPR疗法临床试验。

这些公司和其他多家公司也在利用CRISPR技术以尝试逆转遗传性疾病。今年6月12日,CRISPR医疗公司和位于波士顿的弗特克斯生物制药公司在一次科学会议上提交了它们对75名患镰状细胞性贫血或β地中海贫血的志愿者的临床试验新结果。这两种疾病会损害血红蛋白,即红细胞中运送氧的蛋白质。

这些研究人员利用了人类拥有不止一种血红蛋白基因的事实。其中一种被称为“胎儿血红蛋白”的基因副本通常只在胎儿体内活跃,在出生后几个月便会关闭。

研究者从志愿者的骨髓中提取未成熟的血液细胞。然后他们使用CRISPR技术剪切掉通常会关闭“胎儿血红蛋白”基因的开关。当这些经过编辑的细胞被送回到患者体内时,它们可以发育成为富含血红蛋白的红血球。

在一次血液学会议上发言时,研究人员报告说,在接受治疗的44名β地中海贫血患者中,有42人不再需要定期输血。在31名镰状细胞性贫血患者中,没有一个人再出现通常会让他们被送进医院的含氧量急剧下降。

CRISPR医疗公司和弗特克斯公司希望在今年年底前申请 *** 监管机构批准这项治疗。

改变植物基因

这项让医学研究人员能够修改人类细胞的技术,也正在让农业科学家得以改变农作物基因。当第一批CRISPR研究论文出炉时,当时在法国国家农业研究院工作的小麦专家凯瑟琳·弗耶立即认识到了其促进自己从事的研究工作的潜力。

她说:“我当时说,‘天哪,我们有工具了’。我们可以让育种工作用上 *** 了。”

在剑桥的一家农业公司,弗耶正在负责使用CRISPR技术培育大豆和其他用水量较少作物品种的工作。在美国以外,英国的研究人员已经利用CRISPR技术培育出了一种能够生成维生素D的西红柿。

由于CRISPR技术能够被用于如此众多的不同行业,其专利成为了一场旷日持久争端的主题。分别由布罗德研究所和加利福尼亚大学领导的两支团队都就基于活细胞CRISPR-Cas9系统的原始版本基因编辑技术申请了专利。布罗德研究所在2014年获得了专利,而加利福尼亚大学的回应是诉诸法庭。

今年2月,美国专利审判和上诉委员会的裁决很可能是关于这一争端的休止符。裁决结果对布罗德研究所有利。

伊利诺伊大学法学院生物技术专利专家雅各布·谢尔科预言,从加利福尼亚大学获得CRISPR技术许可的公司将需要向布罗德研究所支付专利使用费。

他说:“那些资金雄厚的CRISPR技术公司,那些在临床试验方面走得最远的公司,几乎肯定需要给布罗德研究所开出巨额支票。”

许多科学家发明了新版本的CRISPR技术,从而克服了原始版本的某些缺陷。例如在哈佛大学,刘如谦和同事们利用CRISPR技术在DNA双链的一条链中弄出一个裂口,而不是把它们完全弄断。这一被称为“碱基编辑”技术的过程,使他们能够精准地改变单个DNA基因字母,从而大大降低基因受损的风险。

刘如谦与人联合创办了一家研制碱基编辑药物的医疗公司。今年晚些时候,该公司将在镰状细胞性贫血患者身上试验其第一种药物。

刘如谦与同事们还把CRISPR分子附着到一种被病毒用来把它们的基因插入宿主DNA中的蛋白质上面。这种被称为“引导编辑”的新方法可以让CRISPR技术能够对较长的遗传物质片段进行修改。

刘如谦说:“引导编辑器有点像是DNA的文字处理程序。它们实际上是在执行对DNA的搜索和替换功能。”

北卡罗来纳州立大学的CRISPR技术专家鲁道夫·巴兰古预言,引导编辑技术最终将成为标准CRISPR工具箱的一部分。但他认为,就目前而言,这项技术仍过于复杂,从而无法得到广泛应用。他说:“它还没有完全准备好进入黄金时期。”

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